Disa muaj pas pelegrinazhit të lamtumirës, Muhamedi u sëmur dhe vuajti për disa ditë me ethe, dhimbje koke dhe dobësi. Vdiq të hënën, më 8 qershor 632, në Medine, në moshën 62 ose 63 vjeçare, në shtëpinë e gruas së tij Aishes. Me kokën e mbështetur në prehrin e Aishes, ai i kërkoi asaj të dispononte të mirat e tij të fundit të kësaj bote (shtatë monedha), pastaj tha fjalët e tij të fundit:
O Allah, për Er-Rafik Al-A’la (miku i lartë, miku më i lartë ose miku më i lartë, më i lartë në qiell).
Sipas Enciklopedisë së Islamit, vdekja e Muhamedit mund të supozohet se është shkaktuar nga ethet medinase të përkeqësuara nga lodhja fizike dhe mendore. Akademikët Reşit Haylamaz dhe Fatih Harpci thonë se Ar-Rafiq Al-A’la i referohet Zotit.
Muhamedi u varros aty ku vdiq në shtëpinë e Aishes. Gjatë sundimit të kalifit umajad al-Valid I, al-Masjid en-Nabawi (Xhamia e Profetit) u zgjerua për të përfshirë vendin e varrit të Muhamedit. Kupola e Gjelbër mbi varr u ndërtua nga sulltani mamluk Al Mansur Qalawun në shekullin e 13-të, megjithëse ngjyra e gjelbër u shtua në shekullin e 16-të, nën sundimin e sulltanit osman Sulejmani i Madhërishëm. Ndër varret ngjitur me atë të Muhamedit janë ato të shokëve të tij (sahabëve), dy kalifëve të parë muslimanë Abu Bekri dhe Omar, dhe një bosh që muslimanët besojnë se pret Jezusin.
